19 September 2019 Seminars

In Italia, il settore healthcare in generale, e farmaceutico in particolare, è rimasto per molti anni ancorato a strumenti tipicamente analogici in tutti i suoi aspetti, dalla ricerca clinica all’ accesso al mercato, alla commercializzazione e distribuzione del farmaco, alla comunicazione dei messaggi chiave ai diversi interlocutori: medici, farmacisti, pazienti, payor e infine al monitoraggio delle terapie croniche e alla farmacovigilanza.

Negli ultimi 5-6 anni si sta assistendo tuttavia a una vertiginosa accelerazione del processo di digitalizzazione a tutti i livelli del mondo farmaceutico. I recenti cambiamenti nella normativa sulla comunicazione del farmaco, con una maggiore possibilità di utilizzare i social network per illustrare i benefit dei farmaci non sottoposti a obbligo di prescrizione, ha determinato una ulteriore, significativa accelerazione di questo processo. Gli Aboutpharma Digital Awards, arrivati quest’anno alla settima edizione, hanno rappresentato e rappresentano una opportunità unica, da un lato di fotografare questo processo e dall’altro di accompagnare, attraverso la condivisione di esperienze innovative e diversificate, l’evoluzione digitale del mondo farma in Italia.

Nel corso della presentazione verranno illustrati alcuni elementi emersi da un’analisi dell’evoluzione degli Awards e della tipologia di progetti presentati, rappresentativi degli innovativi approcci utilizzati dalle aziende farmaceutiche per rispondere a trend quali l’invecchiamento della popolazione, la riduzione della natalità, la crescita di modelli sanitari non più esclusivamente basati sul sistema sanitario nazionale, il deleterio impatto di una capillare misinformazione basata su fake news e, last but not least, l’utilizzo di tecnologie innovative, dalla realtà virtuale, alla intelligenza artificiale, all’analisi sempre più sofisticata dei big data e una sempre maggiore integrazione dei diversi strumenti per rispondere al meglio alla crescente domanda di salute da parte di cittadini, pazienti e caregiver sempre più informati  e esigenti.

A Workshop Presented by Chemistry Today -TKS Publisher

Traditional manufacturing methods for pharmaceuticals utilizing standard batch-type reactors are currently being challenged globally by more innovative and enabling concepts involving continuous flow processing. This is motivated by the potential of this technology to improve control over quality, reduce costs, enhance sustainability and significantly reduce the timelines currently involved across the drug manufacturing supply chain. Although still at an early stage of development and implementation, continuous chemical processing is seen as key enabling technology for the future of the pharmaceutical manufacturing sector and is therefore strongly supported by regulatory bodies. Case studies will be presented to support the importance of this technology.

Organic synthesis has traditionally been performed in batch that means in round-bottomed flasks, test tubes or closed vessels; however, continuous flow processes have gained lately much attention from synthetic organic chemists. Application of these systems for the preparation of fine chemicals, such as natural products or active pharmaceutical ingredients (APIs) is becoming very popular, especially in academia. Although pharma industry still relies on multipurpose batch or semi-batch reactors, it is evident that interest is arising towards continuous flow manufacturing of APIs.

Recently, the safe manufacturing of organic intermediates and APIs under continuous flow conditions has been deeply examined in different reviews, where some positive features have been highlighted; for example, some synthetic steps that were not permitted for safety reasons (e.g. use of potentially toxic or explosive intermediates, reactions run under high pressures or above the boiling point of the solvent) could be performed under flow conditions with minimum risk. For these reasons, flow chemistry can be seen as a novel technology that opens the way for new synthetic routes of valuable molecules.

Aim of the presentation will be to highlight very recent advances concerning the continuous flow multistep synthesis of organic molecules, which found application as APIs. Without claiming to be complete, a general overview of different approaches, technologies and synthetic strategies will be given, hoping to contribute to a gap-closure between academic research and pharmaceutical manufacturing.

Our purpose is to illustrate some of the potentialities of continuous flow organocatalysis and offer a starting point to develop new methodologies for the stereoselective synthesis of chiral drugs.

Lead discovery relies on the design and synthesis of new bioactive compounds that have the potential to become efficacious drugs. The process consists in the iterative generation of structure−ac=vity and structure-property relationship data resulting from the evaluation of hit analogues designed to improve potency, selectivity, in vivo efficacy and safety. Using traditional approaches, a significant time delay may occur from compound design to results, leading to slow and expensive hit-to-lead explorations. While the advent of computational tools and high-throughput screening has enabled the design, testing, and analysis of large number of compounds, the synthesis of compound collections is not as efficient and often represents an ongoing bottleneck in the process of drug discovery. In this context, flow chemistry and automation are considered valuable tools to solve limitations of chemical synthesis in terms of compound throughput, quality and scalability, and have shown great potential in uncovering and developing novel leads and drug candidates. In this communication, we report case studies where the use of automated flow-based systems was extremely helpful to expedite lead discovery and optimization. In particular, flow synthesizers, automation, process analytical technologies, and computational chemistry were integrated in a prototype system that contributes to the shortening of medicinal chemistry discovery cycles and to the process optimization of lead candidates and important biomarkers for druggable targets.

La SOTAX  offre un’ampia gamma di apparecchiature innovative in grado di effettuare test fisici in completa automazione ed in conformità con i requisiti riguardanti il DATA INTEGRITY.

Da disgregatori elettronici con rilevamento automatico del punto finale a durometri con orientamento delle compresse in piena automazione durante il test di durezza, progettati

per facilitare l’operatore in ambienti con elevato numero di campioni.

Gli strumenti per test fisici  SOTAX includono la robustezza e la tecnologia  Dr. Schleuniger® ed eccellono per riproducibilità, affidabilità e precisione.

Corning Incorporated is the world leader in specialty glass and ceramics. Drawing on more than 160 years of materials science and process engineering knowledge, Corning creates and makes keystone components that enable high-technology systems for consumer electronics, mobile emissions control, telecommunications and life sciences.

In last 18 years, Corning has brought to the chemical process industry with a powerful process intensification platform: Corning® Advanced-Flow™ Reactor (AFR) and their application technologies, which cover from “fast” lab-scale flow process development to “seamless” scale-up of flow process to commercial production.

Transferring chemical synthesis from traditional batch technology to continuous flow bring significant advantages in the reduction of cost, and in the management of safety that are usually associated with process scale-up. In the pharmaceuticals and fine and specialty chemicals industries products quality and requirement become today crucial parameters. With traditional batch technology, it is often not possible to maintain optimum product quality when scaling up a process in a short period of time. However, seamless scale-up can be achieved via straight-forward methodology due to the consistent performance of Corning AFR: 1000x improvement in heat transfer, 10-100x enhancements in multiphase mixing, x/1000 reduction in chemical holdup comparing with conventional stirred batch reactors.

Scaling up processes using Corning AFRs is faster than with traditional batch process and the time to market is drastically reduced. In addition, this technology reduces development and production costs.

Corning® Advanced-Flow™ Reactors have been successfully applied in a variety of flow-chemistry process developments. This talk will present the product and several cases of applications that have been seamless transferred from lab scale directly to industrial productions and the benefit for the pharmaceutical process.

La medicina di precisione si occupa di personalizzare la prevenzione, la diagnosi e le cure in base al singolo paziente. Dato che ogni persona è diversa dall’altra, diverso sarà anche il modo in cui reagisce alla propria patologia, sia dal punto di vista fisico che psicologico.

La medicina personalizzata è definita la Medicina delle 4 P (personalizzata, preventiva, predittiva e partecipativa).

Le caratteristiche di ognuno di noi sono scritte nel proprio codice genetico, si potrà conoscere la propria storia, a quali malattie si è più suscettibili e quali siano i farmaci più adatti, consentendo ad ogni singolo individuo di avere accesso alle proprie informazioni mediche.

Questa è la traduzione di un’esperienza comune: le persone rispondono in maniera diversa allo stesso farmaco, sia per quanto riguarda l’efficacia della terapia che per gli effetti collaterali indesiderati.

Oggi la medicina di precisione si applica alle terapie oncologiche, in particolare attraverso l’identificazione di “bersagli” molecolari presenti sulle cellule tumorali che permettono alla malattia di svilupparsi: partendo da queste molecole mutate si sono costruiti farmaci specifici in grado di colpire i bersagli. In assenza di tali bersagli la somministrazione del farmaco sarebbe inutile e dannosa.

Le nuove tecnologie emergenti utilizzano test genetici poco invasivi per il paziente ed indirizzano il medico a scegliere il farmaco più adatto per ogni persona e di definire la dose di farmaco associata ad una maggiore efficacia, limitando il rischio di effetti collaterali indesiderati.

L’aspetto socio-economico della medicina di precisione è altrettanto importante, il compito delle aziende sarà quello di favorire la crescita globale della medicina di precisione, attraverso l’ideazione, la produzione di innovativi test di diagnostica molecolare e farmacogenetica, diventando un punto di riferimento per la tutela della salute concorrendo ad una razionalizzazione della spesa sanitaria con evidenti benefici per i cittadini senza riduzione nell’erogazione dei servizi.

In modern world, supply chain management is crucial to guarantee a stable supply of APIs into the market. India first and now China were markets of choice to source intermediates and starting materials which have high volumes and low prices.

With the increased need of compliance from both quality and EHS (from Clients, Health Authorities as well as Governments), what was easy to produce and sell a very low cost is now becoming difficult to achieve. On the other hands, insourcing these basic molecules are often not productive nor economically convenient with big impact on product costs and plant flexibility.

Approaches that would include minimal investments and impact on capacity, same quality with minimal if none regulatory changes and, last but not least, cost containment are key for succeeding in a supply chain risk management solution, even if combining all of these benefits could be seen as impossible.

Flow chemistry could fit perfectly this approach and Angelini Fine Chemicals has taken big effort to step into this with a cGMP advanced intermediate. After an initial R&D approach, easy scalability at industrial plant with minimal investment, it has been possible to insource 100% of production volumes (instead of 40% as classical batch reactions), with negligible impact from Regulatory point of view and improvement into quality and cost associated. A full business case will be described in our presentation.

It is widely recognised that patient adherence to topical drugs is low because of the complexity or inconvenience of the treatment regimen¹ (difficult self- application, number of applications, time consumption, etc.). This leads to poor treatment efficacy in relation to cost.  Adherence has also been shown to be related to the properties of the formulation and can be increased by modifying the texture of a topical medicine and improving the sensorial experience of the patient.

Numerous surveys point to the same conclusions: the ideal topical product should be applied rapidly, with a minimum of applications per day, for a short period of time. It should be odor-free, non-sticky, invisible, comfortable, non-stinging and without adverse effects. Many of these factors can be addressed in formulation design and the use of excipients designed to deliver both high stability and gold standard texture.

In this presentation we will share know-how with the Making Pharmaceutical audience on the use of functional excipients to improve patient experience by optimize dosage form sensorial properties including texture, rub-in, absorption and after–feel and by reducing greasiness, stickiness and undesirable residues. Practical case studies will be given for formulating patient-friendly dosage forms including luxurious creams, refreshing emulgels and light foams with model drugs.

Flamma is developing a pilot-process for the preparation of an API’s intermediate using a continuous technology.

The continuous process involves a pyrolysis step using high temperatures in the absence of oxygen, in particular it is a pyrolytic syn elimination reaction, which proceeds through a six membered transition state.

The realization of the continuous plant has been developed in-house and consists of a tube-reactor inserted in an oven. The reaction occurs in gas phase. The starting material is continuously loaded as pure material, carried over the tube by nitrogen flow being volatilized and converted due to the high temperature.

The optimization of continuous process is underway and involves both the chemistry and the equipment. The targets are to improve conversion and quality, assuring the reproducibility of the performance and maximizing the productivity, in view of the future industrialization of the process for a production of an API.

In un contesto normativo sempre più articolato e sempre più indirizzato a uniformare l’assetto Regolatorio in conformità con le normative internazionali, il settore farmaceutico sta vivendo una rivoluzione digitale verso l’industria 4.0., al suo interno si aprono nuovi scenari e nuove esigenze così come interrogativi ai quali è necessario dare una risposta certa:

Come essere certi di avere sotto controllo il monitoraggio dei parametri ambientali dell’intero processo produttivo e distributivo del farmaco attraverso un unico sistema intelligente capace di rendere il lavoro quotidiano più efficiente e affidabile e che consenta di identificare anche i punti critici lungo tutta la filiera?

Come garantire elevati standard qualitativi nella produzione, nello stoccaggio e nel trasporto del farmaco in modo efficiente e veloce?

In qualità di produttore farmaceutico o come parte della filiera distributiva, è necessario accertarsi in ogni momento che la qualità e l’integrità dei prodotti siano garantite in termini di sicurezza ed efficacia.

Testo si propone di far sì che si possano registrare, analizzare i dati, ottimizzando i processi in maniera efficiente, sicura, rapida e conforme alle normative con un solo sistema.

Gli approcci della tossicologica regolatoria sono fondamentali per alcuni aspetti riguardanti la qualità degli API. Sempre più cruciale è studiare attraverso i criteri della tossicologia tradizionale, nonché utilizzando gli approcci più moderni di predizione “in silico”, il tema dell’esposizione accidentale del paziente a sostanze presenti non intenzionalmente (PDE, E&L, impurezze) e, in altra ottica, l’esposizione professionale durante i processi produttivi (OEL/OEB).

Uso dei Peptoni come fonte di azoto nella fermentazione batterica e nei terreni di coltura cellulare

Surface area measurements, specifically according to the B.E.T. method, are part of the pharmaceutical industry but have been adopted sparsely, yet. The presentation will focus on the modern methodologies explaining what can be deduced from the B.E.T. data

Gli attuali processi di produzione del farmaco sono ormai diventati sempre più complessi, includendo automatismi e strutture digitalizzate.

In simili contesti, resta tuttavia fondamentale l’impatto che esercitano su di essi i meccanismi decisionali legati all’elaborazione di un singolo o di più individui. Tra questi, ve ne sono diversi che aprono, conducono, o chiudono procedimenti (quali deviazioni, cambiamenti, definizione degli user requirements) considerati rilevanti in termini di sicurezza ed efficacia del farmaco, efficienza delle risorse, impatti energetici e ambientali.

Questo studio presenta un modello di analisi dei processi decisionali, sviluppato mediante integrazione dei sistemi di Decision Making e Risk Assessment, quali il modello FMECA (Failure Mode Effects Critically Analysis) e CCC (Cause-consequence Chart Analysis). Grazie a tali modelli, è stato possibile analizzare alcuni processi decisionali all’interno di un’azienda di produzione di principi attivi, relativamente a specifici settori:

• Produzione;
• Controllo Qualità;
• Assicurazione Qualità;
• Risorse Umane.

La loro applicazione al processo decisionale lo rende maggiormente efficace, in quanto permette ai decision maker di accedere a informazioni che possiedono ma che sono inesplorate e, allo stesso tempo, di eliminare quelle che non apportano alcun valido contributo.

Inoltre, la valutazione delle conseguenze, degli aspetti critici e dei rischi, prevista dal modello, consente di:

• elevare molte decisioni da un livello “satisficing” ad uno ottimale, generando in alcuni casi punti di innovazione;
• condividere i meccanismi decisionali;
• ripagare l’impegno profuso in termini di sicurezza ed efficacia del farmaco.